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    動物研究所合作揭示人類基因組中的“年輕化”基因

      隨著人口老齡化的到來,衰老相關疾病的高發正成為全球共同面臨的健康挑戰。延緩衰老,增強衰老組織活力和功能維持,進而促進老年健康是亟待解決的世界性科學難題。細胞衰老(cellular senescence)是器官衰老乃至機體功能退行的本質特征和內在驅動力,也為老年慢病提供了機制框架和干預思路。如何延緩甚至逆轉細胞衰老,已成為生命科學領域最前沿的科學問題之一。

      細胞更生(cellular rejuvenation)是指通過干預手段實現衰老細胞年輕化、重現細胞活力的過程。通過重塑表觀遺傳和基因表達程序使細胞“返老還童”,是延緩衰老、防治衰老相關疾病的重要方法和策略之一,這使得該領域迅速成為全球科學家關注的焦點。劉光慧研究員及合作者在國際上率先利用體細胞重編程(somatic reprogramming)技術,向衰老程度高、速度快的人類兒童早衰癥(Hutchinson Gilford progeria syndrome, HGPS)成纖維細胞中導入四個Yamanaka重編程因子OSKM(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc),實現了衰老細胞表觀基因組重塑,逆轉了人類細胞的衰老時鐘(Nature 2011)。該研究衍生了后續一系列通過部分重編程(partial reprogramming)技術進行衰老干預的探索,并最終在嚙齒類動物模型中取得了成功(Cell 2016,Nature 2020等)。

      目前,部分重編程技術已經成為實現器官和細胞更生的重要路徑,病毒載體介導的重編程因子“療法”在模式動物中顯示出延緩器官退變的潛力。然而,基于重編程因子的細胞更生方案不可避免地存在擦除成體細胞分化狀態、改變初始“細胞身份”(cell identity)、誘發腫瘤等風險。這些在一定程度上限制了重編程技術在衰老干預中的臨床應用前景。因此,領域內亟需發現獨立于重編程因子的全新細胞更生因子,并據此發展更為安全、高效的衰老干預策略。

      2023年10月12日,中國科學院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組和中國科學院北京基因組研究所張維綺課題組、任捷課題組合作在Cell Stem Cell在線發表了題為Genome-wide CRISPR activation screening in senescent cells reveals SOX5 as a driver and therapeutic target of rejuvenation的研究論文。該研究首次通過基于人間充質前體細胞(human mesenchymal precursor cell, hMPC)的全基因組基因增強(Gain-of-function)篩選,鑒定出一系列促更生因子(rejuvenation factor),其中轉錄因子SOX5為篩選名單中全新、強效的更生因子,它可通過靶向激活HMGB2的表達來重塑衰老細胞,重啟細胞活力。更為重要的是,基于SOX5過表達的“基因療法”可以延緩小鼠關節衰老,促進關節軟骨再生并改善骨關節炎癥狀。這為人類衰老相關疾病的防治提供了新的研究方向。

      研究人員基于團隊前期建立的人間充質前體細胞衰老研究體系,利用CRISPR激活(CRISPR activation, CRISPRa)工具介導的基因功能增強篩選技術,對全基因組范圍內的兩萬多個蛋白編碼基因進行了全面排查,首次系統鑒定人間充質前體細胞的更生因子合集。通過對排名前列的強效更生因子開展獨立功能分析,研究人員證實了這些因子的激活均可延緩人間充質前體細胞衰老,提示這個更生因子合集是一個值得挖掘的基因資源庫。其中,轉錄因子SOX5與Yamanaka重編程因子SOX2屬同一蛋白家族,且表現出顯著的促細胞年輕化能力,因而成為研究團隊關注的焦點。

      接下來,研究團隊通過多種技術手段、結合多種生理與病理性人類細胞衰老模型,證實SOX5可在不改變細胞身份的前提下促進人類細胞更生。為進一步探究更生背后的分子機制,研究人員通過表觀和轉錄組學技術聯合分析SOX5的作用靶點,發現SOX5可作為轉錄激活因子結合于衰老抑制基因HMGB2增強子區域,從而激活HMGB2的表達,啟動了細胞年輕化進程。與之相對,抑制SOX5或HMGB2表達會加速細胞衰老。由此,研究團隊揭示了SOX5-HMGB2軸或可作為干預人類細胞衰老的關鍵靶標。

      隨后,研究人員通過在老年小鼠關節給予SOX5基因治療驗證其潛在應用價值。結果顯示SOX5基因治療可有效延緩關節細胞衰老,抑制骨贅和滑膜增生,降低關節腔炎癥水平并促進軟骨再生。行為學實驗進一步支持了上述結果,即治療組動物的肢體抓力顯著提升。進一步,研究團隊平行比較了SOX5基因治療和Yamanaka四因子OSKM基因治療在延緩骨關節炎方面的效果。兩種處理在多項關節衰老的評價指標上效果相當,但由于SOX5單因子治療不會引起細胞身份的改變,且SOX5單因子核酸編碼序列較短,更容易在細胞中均衡表達,因而在長期干預效果上可能具有更好的安全性和有效性。綜上,基于SOX5的基因療法或有望實現器官衰老的干預,助力延長健康壽命。

      該研究是合作團隊于2021年明確人類全基因組衰老促進基因名錄(Science Translational Medicine 2021)之后,針對人類基因組中衰老抑制基因,首次系統篩選出SOX5等新型促更生因子。該研究加深了科學界對衰老程序化理論的認識,揭示了獨立于重編程因子的全新細胞更生因子合集,并發展了逆轉細胞和組織衰老的新型策略。這些新的知識和技術體系為闡明驅動衰老的分子通路、建立人類器官衰老及相關退行性疾病的臨床診斷及干預手段提供了新的可能。

      該研究由中國科學院動物研究所、中國科學院北京基因組研究所、北京干細胞與再生醫學研究院、首都醫科大學宣武醫院等多家機構合作完成。中國科學院動物研究所博士研究生荊耀彬蔣曉鈺為文章的并列第一作者。中國科學院動物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員及中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員和任捷研究員為文章的共同通訊作者。研究獲得科技部、國家自然科學基金委、中國科學院和北京市等項目資助。

      文章鏈接:https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.09.007

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