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    動物研究所合作揭示衰老引起再生能力減損的關鍵機制

      人們常常發現,年輕人的皮膚受傷后,會迅速修復自愈,然而老年人的傷口愈合卻較為緩慢;同樣,老年人其他組織在受到損傷后,相較年輕人,所需要的修復時間也更長,且恢復效果往往更差。這些生活中顯而易見的現象都說明衰老可引起組織再生功能降低,阻礙組織有效的損傷修復。

      “什么控制著器官再生?”和“我們可以阻止自己衰老嗎?”是《科學》雜志公布的全球最具挑戰性的科學問題?!霸偕笔菣C體組織應對損傷進行修復及重塑的生物學過程,對維持器官功能穩態有重要作用,這體現了生命自我修復與組織重建的能力。而衰老是隨時間的推移,生物體功能逐漸下降、身體結構逐漸受損的生物學過程,這表明生命的有限性與定向性?!霸偕焙汀八ダ稀倍际歉叨葟碗s的系統生物學過程,二者既相互對立,又緊密聯系。然而,目前仍然缺少從系統水平解碼衰老伴隨的組織再生障礙和衰老過程中再生能力變化規律的研究。同時,由于組織的異質性,不同組織器官再生是否遵循共同的調控規律?能否通過挖掘再生障礙相關的生物標志物及關鍵調控基因,發展調控再生、干預衰老及其相關疾病的新策略?這些關鍵科學問題都亟待解決。

      2023年10月27日,中國科學院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組和中國科學院北京基因組研究所張維綺研究組合作在Cell Stem Cell雜志在線發表題為“Decoding aging-dependent regenerative decline across tissues at single-cell resolution”的研究論文。該研究通過在年輕和年老小鼠中構建八種組織器官損傷后再生修復模型,首次在單細胞分辨率系統比較了不同組織中參與再生修復過程的分子動態變化規律,揭示了干細胞響應和血管生成能力降低是年老組織再生功能障礙的關鍵因素,并鑒定出年輕器官強再生能力相關的巨噬細胞新亞群。該研究有助于增加人們對增齡伴隨的再生異常及器官退行規律的認知,為發展促進組織再生、延緩衰老的干預策略提供了新的線索和思路。

      在這項工作中,研究人員利用小鼠作為模式動物構建了八種組織損傷后再生修復模型,包括:肝臟部分切除損傷、骨骼肌冷凍損傷、皮膚缺損損傷、后肢缺血損傷、小腸輻照損傷、肺臟化學損傷、骨髓輻照損傷及心肌缺血損傷。通過一系列生理功能檢測和組織學分析,研究人員發現,在年輕的小鼠個體中,除了心肌再生能力極低之外,其他的組織均具備一定的損傷后修復能力,且這些組織的再生修復能力均隨機體衰老發生顯著下調。

      為了進一步解析衰老導致再生功能障礙的分子機制,研究人員繪制了跨年齡、跨組織的損傷修復動態時序單細胞轉錄譜,并建立了三套分析模式來比較年輕和年老組織對于損傷的響應機制:包括損傷后的急性響應期的異同,損傷后不同階段的轉錄組差異以及再生全過程的基因表達動態變化。研究發現組織炎癥異常、細胞死亡增加和血管新生能力降低是導致衰老組織再生功能障礙的重要因素。

      接下來,研究人員對跨越不同器官普遍存在的細胞類型(如免疫細胞,內皮細胞,以及成體組織干細胞)進行了比較分析。結果發現,再生過程中年輕的免疫細胞和內皮細胞會高水平表達促進損傷修復和血管生成相關基因,提示它們可能是賦能年輕機體更強損傷修復活性的關鍵細胞類型。另一方面,年輕和年老的組織損傷后激活的干細胞亞群不同,年老特異的干細胞亞群低表達分化相關的基因,同時高表達細胞衰老基因,說明衰老組織中的干細胞處于低活性狀態。

      進而,研究人員鑒定出一群高表達Arg1的巨噬細胞(Arg1+巨噬細胞),這群細胞表現出組織修復相關的分子特征,并高表達與內皮細胞增殖、生長因子產生、傷口愈合和血管生成調節相關的基因。結合進一步的實驗驗證,研究人員發現這群細胞可能通過與內皮細胞相互作用,促進血管新生。Arg1+巨噬細胞的數量在年輕組織的再生修復過程中受到了精密的調控,在再生修復早期顯著增加,并很快恢復至損傷前水平。而在年老組織中,這群細胞的數量在穩態階段遠遠高于年輕組織,但損傷修復過程中并未出現劇烈變化(圖1)。這些提示衰老組織中的再生相關免疫細胞處于一種“脫敏”的“低彈性”狀態,可能阻礙了器官損傷后的及時組織重塑和修復。


      綜上所述,該研究首次在系統水平解碼了不同組織再生過程中的動態變化規律,闡明了增齡所致組織再生能力減損的細胞和分子機制,建立了再生和衰老的全新關聯,揭示了調控哺乳動物再生的潛在細胞和分子靶標,為研究多組織再生規律、理解增齡導致的再生障礙提供了寶貴的資源。此外,該研究鑒定出一類新型Arg1+巨噬細胞亞群,可能通過促進血管生成,參與促進組織損傷后的重塑和修復,提示靶向特定巨噬細胞有望干預衰老相關再生障礙,為發展延緩衰老的新策略提供了思路。該研究為實現組織器官修復、預防和治療衰老相關疾病提供了重要的理論基礎(圖2)。

      該研究由中國科學院動物研究所、中國科學院北京基因組研究所、北京干細胞與再生醫學研究院、首都醫科大學宣武醫院等多家機構合作完成。中國科學院動物研究所助理研究員蔡雨生、中國科學院北京基因組研究所博士生熊沐釗、中國科學院動物研究所特別研究助理辛子娟、博士研究生劉承宇和中國科學院北京基因組研究所任捷研究員為文章的并列第一作者。中國科學院動物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員及中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員為文章的共同通訊作者。研究獲得科技部、國家自然科學基金委、中國科學院和北京市等項目的資助。

      原文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.09.014

    圖1. 研究揭示與年輕組織高再生能力相關的巨噬細胞亞型

    圖2.系統解碼衰老相關再生障礙的細胞分子機制

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