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    動物研究所合作發現延緩靈長類脊髓衰老的新靶標

      脊髓作為中樞神經系統的重要組成部分,是連接大腦和周圍神經的重要橋梁,支配著全身各種運動功能。而這些運動調節功能的主要執行者則是脊髓內一群稀少(僅占脊髓全部細胞約0.3-0.4%)而又關鍵的細胞——運動神經元(motor neuron)。運動神經元最重要的功能是通過支配全身的骨骼肌實現對機體運動行為的控制。據統計,老年人在60歲以后會發生運動能力的快速下降,65歲以上的老年人平均每年都會因行動不便等原因發生一次以上跌倒事件,20-30%的老年人經歷過中度甚至重度摔傷,嚴重影響了活動能力和生活質量。除了調節肢體運動,運動神經元還能通過植物神經系統協同控制機體的呼吸、心跳、攝食和排泄等一系列基本生命活動。由此可見,脊髓是人體運動及基本臟器自主活動的“指揮部”。脊髓的老化可能導致多器官系統功能障礙,引發行動不便、心律失常、血壓失調、胸悶氣短等問題,是老年人多種慢病共存的重要因素之一。

      盡管脊髓對于人體的各種生命活動至關重要,但我們對于脊髓衰老的機制仍知之甚少。哪些生物標志物能夠指征脊髓衰老?脊髓衰老的驅動力是什么?能否開發出干預脊髓衰老的手段?一系列關鍵科學問題亟待解答。

      2023年10月31日,中國科學院動物研究所劉光慧課題組、曲靜課題組與中國科學院北京基因組研究所張維綺課題組合作在Nature在線發表了題為CHIT1-positive microglia drive motor neuron aging in the primate spinal cord的研究論文。該研究歷時7年,通過綜合運用單細胞核轉錄組、神經組織學、神經電生理等技術手段,發現一群全新的在年老的靈長類動物的脊髓中特異存在的CHIT1陽性小膠質細胞亞型,并將其命名為AIMoN-CPMAging-Induced Motor Neuron toxic CHIT1-Positive Microglia),這類細胞可以通過旁分泌CHIT1蛋白激活運動神經元中的SMAD信號,進而驅動運動神經元衰老,而補充維生素C可抑制脊髓運動神經元的衰老和退行。

      非人靈長類食蟹猴同人類的神經系統極為相似,尤其在兩足行走和精細運動控制方面。因此,以食蟹猴作為研究模型,在理解人類自身的神經系統功能及干預神經退行性疾病方面具有特殊的優勢。研究人員首先通過AI輔助的方式,發現年老猴的運動能力與年輕個體相比顯著降低。進而借助神經組織學分析手段,研究人員證實運動神經元是脊髓中對衰老最為敏感的細胞類型,具體表現為細胞衰老相關標志物顯著增加以及神經元功能的退行。

      為進一步揭示運動神經元老化的原因,研究人員繪制了一張詳細的食蟹猴衰老脊髓單細胞轉錄組導航圖。按圖索驥,研究人員尋找到驅動運動神經元衰老的罪魁禍首,即一群在老年靈長類脊髓中特異性積累的CHIT1高表達的激活型小膠質細胞(AIMoN-CPM。通過組織病理學、細胞生物學和分子生物學分析,研究人員發現AIMoN-CPM傾向于聚集在衰老的運動神經元周圍,并通過旁分泌CHIT1蛋白激活周邊運動神經元中的SMAD信號,進而驅動后者的衰老和退行。

      進一步研究發現,CHIT1含量在老年人和猴的腦脊液和血清中均顯著升高,提示CHIT1可以作為度量靈長類脊髓年齡的體液標志物。而利用手術機器人將CHIT1注射到猴的腦脊液中可以觸發脊髓運動神經元衰老及軸突傳導功能障礙,進而損傷機體運動能力。接下來,研究團隊建立了人類運動神經元與微環境的體外互作模型,并利用該模型揭示老年個體的腦脊液能以CHIT1依賴的方式誘導人類運動神經元衰老。針對CHIT1的中和抗體可以有效阻斷老年腦脊液的促神經元衰老活性,顯示出CHIT1作為靶點應用于延緩運動神經元衰老的潛力。

      更為重要的是,研究人員基于人類運動神經元與微環境的體外互作模型進行藥物篩選時,發現維生素C能有效抑制CHIT1誘導的運動神經元衰老。進一步,非人靈長類體內實驗表明,三年維生素C的口服給藥可以明顯改善老年食蟹猴脊髓運動神經元的衰老表型。

      綜上,該研究首次系統刻畫了靈長類脊髓衰老的表型、病理及細胞分子特征,并揭示了一種可促進運動神經元衰老的新型小膠質細胞AIMoN-CPM。CHIT1不僅介導了AIMoN-CPM對運動神經元的毒性作用,而且可以作為一種度量人類脊髓衰老程度的體液標志物。更為重要的是,該研究創新性地建立了人類運動神經元-微環境互作研究體系,為開展人類神經系統衰老研究及相關的藥物評價提供了新范式。鑒于脊髓運動神經元對于遍布全身的包括骨骼肌、平滑肌和心肌在內的肌肉系統的指揮調控作用,加深對靈長類脊髓衰老機制的認識無疑會深化學術界對人類器官退變規律的理解。AIMoN-CPMCHIT1的發現,為理解脊髓衰老及老年群體多種慢病共存開辟了新的科學疆域,以AIMoN-CPMCHIT1為靶標,或可為延緩人類脊髓衰老、實現老年共病的積極防控帶來新的希望。

      未來圍繞著AIMoN-CPM、CHIT1與脊髓衰老,將會涌現出更多的科學問題,例如:是否可以通過定量檢測腦脊液和血清中的CHIT1含量來評價人類的“脊髓年齡”?其含量在增齡過程中是否存在關鍵的拐點?CHIT1在人類基因組中編碼序列是否具有遺傳多態性?這種多態性是否是個體間脊髓健康和衰老差異的原因?CHIT1是否可以通過體液作用于其他器官或細胞類型,并觸發其衰老?AIMoN-CPM和CHIT1能否成為肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS)等脊髓退行性疾病的驅動力和生物標志?靶向CHIT1的中和抗體、siRNA或反義寡核苷酸(ASO)能否成為延緩脊髓衰老或治療脊髓退行性疾病的策略?由于脊髓作為“指揮部”控制著機體重要器官的自主運動功能,對脊髓衰老的干預可否實現多種慢病的防治?除了維生素C,是否還有其他小分子藥物可以延緩靈長類脊髓衰老?期待隨著科學和技術手段的不斷革新,這些謎題將得以逐一解開。

      中國科學院動物研究所劉光慧研究員、中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員和中國科學院動物研究所曲靜研究員為文章的共同通訊作者。中國科學院動物研究所孫淑慧助理研究員、中國科學院北京基因組研究所博士研究生李嘉明、首都醫科大學宣武醫院王思研究員、中國科學院動物研究所李靜宜副研究員、中國科學院北京基因組研究所任捷研究員、首都醫科大學孫樂研究員、首都醫科大學天壇醫院保肇實副教授、中國科學院自動化研究所馬喜波研究員為文章的并列第一作者。該研究得到首都醫科大學天壇醫院江濤教授、首都醫科大學宣武醫院趙國光教授、北京師范大學王曉群教授、北京醫院黎健教授、第三軍醫大學王延江教授、浙江大學白戈研究員、中國科學院動物研究所劉長梅研究員和滕兆乾研究員的指導及支持。

      文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s41586-023-06783-1

    圖1. 脊髓衰老與多種臟器的退變密切相關

    圖2:衰老靈長類脊髓中AIMoN-CPM小膠質細胞(紅色)在運動神經元軸突(綠色)處聚集

    圖3:衰老脊髓運動神經元被AIMoN-CPM小膠質細胞所“圍攻”

    圖4. 靈長類脊髓衰老全景圖

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