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    3. 動(dòng)物研究所合作解析sirtuin長(cháng)壽蛋白家族調控衰老的表觀(guān)遺傳機制

      Sirtuin蛋白是一類(lèi)從古細菌到人類(lèi)高度保守的去乙?;?,其酶活依賴(lài)于輔酶因子β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD+,是通過(guò)熱量限制延緩衰老策略的重要靶點(diǎn),在多個(gè)物種中發(fā)揮著(zhù)壽命調控相關(guān)的功能,被稱(chēng)為“長(cháng)壽蛋白家族”。人類(lèi)sirtuin家族包括7個(gè)成員(SIRT1-7),均具有NAD+結合和相對保守的催化結構域,然而在細胞中的定位和活力卻不盡相同。由于研究手段的限制,目前尚缺乏針對人類(lèi)SIRT1-7生物學(xué)功能的系統性比較研究,人們對它們在協(xié)同調控表觀(guān)遺傳景觀(guān)和細胞穩態(tài)中的潛在作用也知之甚少。

      2024年3月13日,中國科學(xué)院動(dòng)物研究所曲靜研究組、劉光慧研究組聯(lián)合中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺課題組在Developmental Cell在線(xiàn)發(fā)表了題為“The sirtuin-associated human senescence program converges on the activation of placenta-specific gene PAPPA”的研究論文。該研究深度探究了七個(gè)sirtuin家族成員通過(guò)調節染色質(zhì)三維結構調控人干細胞衰老的作用,揭示了其共性調控的基因組熱點(diǎn)區域;作為七個(gè)sirtuin蛋白的共同靶基因,胎盤(pán)特異蛋白PAPPA可因任何一個(gè)sirtuin蛋白的缺失而發(fā)生異位表達,進(jìn)而觸發(fā)細胞衰老程序。研究為闡明人類(lèi)干細胞衰老機制提供了全新見(jiàn)解,同時(shí)也為評估和干預衰老提供了新的線(xiàn)索和思路。

      研究人員通過(guò)基因組靶向編輯技術(shù),獲得了SIRT1-7分別敲除的人類(lèi)胚胎干細胞,并將其定向分化為間充質(zhì)干細胞。SIRT1-7中任一成員在間充質(zhì)干細胞中的缺失均導致細胞的加速衰老。為了探究sirtuin不同成員調控人類(lèi)間充質(zhì)干細胞衰老的具體機制,研究人員通過(guò)ChIP–seq對sirtuin家族蛋白的經(jīng)典底物H3K9ac、H3K18ac和H3K56ac進(jìn)行了全基因組范圍的分析。發(fā)現在任一sirtuin缺失后,這三種組蛋白乙?;揎椀某潭染黾?,提示不同的sirtuin家族成員均直接或間接的參與了細胞核內的表觀(guān)遺傳調控。進(jìn)一步,研究人員對sirtuin缺失的人間充質(zhì)干細胞展開(kāi)了多層次表觀(guān)修飾圖譜繪制,包括激活型和抑制型在內的多種組蛋白修飾(H3K27ac、H3K4me3、H3K4me1、H3K36me3、H3K9me3和H3K27me3)、DNA甲基化、染色質(zhì)開(kāi)放度、以及核纖層與染色質(zhì)互作等。結合基于機器學(xué)習模型的染色質(zhì)狀態(tài)分析,研究人員發(fā)現sirtuin成員缺失可導致特定染色質(zhì)區域出現激活型增強子狀態(tài)的擴增,這些區域被定義為“sirtuin缺失敏感的基因組區域(sirtuin deficiency-sensitive genomic regions, SDSRs)”。

      考慮到增強子活性的增加可能會(huì )導致染色質(zhì)局部接觸的重新建立,研究人員借助染色質(zhì)構象捕獲測序技術(shù)(Hi-C)探究了sirtuin蛋白缺失對染色質(zhì)高級結構的影響,并觀(guān)察到任一sirtuin缺失都會(huì )引起染色體內短距離相互作用增加。這種互作增加主要出現在富含SDSR的染色質(zhì)拓撲結構域(TAD)內部,導致了增強子-啟動(dòng)子染色質(zhì)環(huán)(E-P loop)強度增加,二者空間距離拉近,進(jìn)而誘導一系列基因表達。胎盤(pán)特異基因PAPPA是SIRT1-7分別缺失后共性上調表達的基因,其異位表達介導了sirtuin蛋白缺失所致的促衰老效應。進(jìn)一步研究表明,PAPPA的表達上調是多種類(lèi)型人類(lèi)細胞衰老的“共性驅動(dòng)力”。此外,老年人血漿中PAPPA的蛋白水平顯著(zhù)高于年輕人,提示其可作為度量人類(lèi)衰老的潛在的生物標志物。

      綜上,該項研究系統地刻畫(huà)了sirtuin家族成員調控人類(lèi)干細胞衰老的多層次表觀(guān)遺傳景觀(guān)圖,揭示了sirtuin蛋白協(xié)同捍衛染色質(zhì)高級結構穩定性、拮抗促衰老基因表達的全新分子機制。研究加深了人們對人類(lèi)衰老表觀(guān)遺傳調控的認識,為發(fā)展新型的衰老評估與干預策略提供了重要的思路。

      中國科學(xué)院動(dòng)物研究所博士研究生畢詩(shī)佳、蔣曉鈺、季乾昭、王澤華,中國科學(xué)院北京基因組研究所(國家生物信息中心)任捷研究員,首都醫科大學(xué)宣武醫院王思研究員以及北京大學(xué)第三醫院于洋教授為文章的并列第一作者。中國科學(xué)院動(dòng)物研究所曲靜研究員、劉光慧研究員,以及中國科學(xué)院北京基因組研究所(國家生物信息中心)張維綺研究員為論文的共同通訊作者。

      文章鏈接:https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.02.008

      圖:Sirtuin長(cháng)壽蛋白家族通過(guò)維持染色質(zhì)結構抑制人干細胞衰老

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