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    【新華社等】李偉研究員團隊Science最新研究,開辟哺乳動物染色體編輯新領域

      2022年8月26日,國際學術期刊《科學》(Science)在線發表了中國科學院動物研究所、北京干細胞與再生醫學研究院李偉研究員與周琪研究員團隊合作完成的研究論文 A sustainable mouse karyotype created by programmed chromosome fusion。該研究在全球首次實現了哺乳動物完整染色體的可編程連接,并創建出具有全新核型(染色體組型)的小鼠。

      這項工作意味著生物工程技術的再次突破,為深入認識哺乳動物染色體大規模重構等結構變異,及其對生長發育、繁殖演化乃至物種形成等的分子機制,拓展了建物致知的合成生物學研究策略并奠定了相應的技術平臺。

      染色體是遺傳物質DNA的主要載體,其在細胞中的組成及形態特征被稱為核型(染色體組型)。不同的物種具有不同的核型,但是同一物種的核型是高度保守的,以常用的實驗動物小鼠為例,自人工繁育至今一百多年來所有的小鼠品系都維持了標準的40條染色體的核型。但是在漫長的生物演化過程中,染色體會發生重排,嚙齒類動物每百萬年就會積累3.2-3.5種染色體重排,而靈長類動物在每百萬年也會積累1.6種染色體重排。最典型的例子是靈長類動物進化過程中,兩條端著絲粒染色體通過羅伯遜融合形成了人類的2號染色體,而這兩條染色體在黑猩猩中卻仍然是分離的,因此人類有46條染色體,但黑猩猩卻有48條染色體。進化生物學家認為染色體重排可能是導致生殖隔離建立的原因,甚至可能是物種產生的重要驅動力,但是這一假設尚未通過實驗生物學的手段進行證明。

      除了對于物種進化的重要意義,個體水平上發生的染色體重排往往導致疾病的發生,如不孕不育,單親二倍化疾病和兒童白血病等等。

      近年來,隨著基因組編輯技術的發展,染色體精準重排率先在基因組組成簡單且為單倍體的酵母上獲得成功。但是,哺乳動物基因組比酵母基因組復雜得多,此前對哺乳動物染色體的重排只限于亞染色體水平,在哺乳動物上進行完整染色體的重排仍然沒有成功實現。

      本研究打破了這樣的技術瓶頸,研究人員利用小鼠單倍體胚胎干細胞和 CRISPR 基因編輯工具,成功將最長的染色體 1 號和 2 號進行正反連接,以及將中等長度的 5 號和 4 號染色體進行首尾連接,同時發現染色體連接過程中可能會發生染色體的斷裂和重新連接。

      以上結果表明,來自小鼠的兩條獨立存在的染色體在基因編輯后,可以以非同源末端連接修復的方式連接為一條染色體。這意味著我國科學家在全球首次實現了哺乳動物的完整染色體重排,取得了合成生物學領域新的突破。

      在此基礎上,研究人員進一步研究了特定染色體重排連接產生的影響。

      在細胞表型層面上,染色體連接后干細胞的多能性基因表達以及分化沒有發生明顯的變化,而最長染色體連接( 2 號和 1 號染色體連接)的單倍體干細胞二倍化速率顯著加快,且已經成為二倍體的胚胎干細胞及神經干細胞中仍會發生自發多倍化。

      研究證實,該現象是由于染色體長度過長致使細胞分裂異常而導致,也證明了哺乳動物細胞的染色體長度存在一定限制,對小鼠細胞而言,染色體長度上限范圍在 308.3Mb – 377.6Mb 之間。

      為了解答特定染色體重排在動物表型層面上的影響,研究人員通過單倍體干細胞注射到卵母細胞的方式,成功得到染色體連接的小鼠。

      研究發現,不同的染色體連接對小鼠產生了不同的影響,其中最長的染色體連接( 2 號和 1 號染色體連接)使得胚胎發育不能正常進行,胚胎停滯于 E12.5 之前;1 號和 2 號染色體連接后,1 號染色體斷裂重新連接 17 號染色體,產生的小鼠則表現出了生長曲線和行為學的異常;4 號和 5 號染色體連接的小鼠則沒有表現出明顯的異常。

      連接后的染色體還能夠傳遞到后代小鼠,且進一步交配可以產生純合小鼠,也就證明了兩條染色體的連接不會導致絕對的生殖隔離。但攜帶連接染色體的小鼠生殖力明顯下降,進一步探索發現,連接后的染色體雖然仍然能夠與兩條分離的同源染色體進行正常聯會,但是聯會后的同源染色體分離會出現異常。

      上述這些研究發現,解析了特定染色體連接會對動物發育、行為和生殖等產生多方面的影響。

      最后,研究人員還綜合分析了染色體空間結構在胚胎干細胞,神經干細胞和腦內的變化趨勢,發現隨著分化的進行,染色體的空間結構變化隨著分化而減弱。

      綜上所述,該研究有以下亮點

      1. 首次建立了哺乳動物完整染色體可編程連接的新技術,實現了對于超大規?;蚪M的編輯,為哺乳動物合成生物學增添了新的研究工具;

      2. 發現了染色體長度的限制,為哺乳動物合成生物學進行染色體設計合成提供了重要參考;

      3. 通過在實驗室小鼠模型中重構染色體重排事件,幫助理解進化衍生的染色體融合,也證明了染色體重排與生殖隔離的相關性,為進化生物學研究提供了新的思路;

      4. 染色體精準重排技術為建立染色體重排疾病的動物模型,研究染色體重排導致的不孕不育和腫瘤等疾病的發病機制,探索疾病的治療手段提供了新的技術手段。

      中國科學院動物研究所博士后王立賓、副研究員李治琨、博士后王樂韻、博士后許凱和博士生季甜甜為本文的共同第一作者。中國科學院動物研究所李偉研究員,周琪研究員為本文共同通訊作者。

      參與本課題的還有中國科學院動物研究所的毛伊幻,馬思楠、劉超、王麗穎、舒由嘉、楊寧以及安諾優達基因科技有限公司的劉濤、涂成芳、趙倩和范旭寧。

      該研究嚴格遵守我國法律法規和國家有關規定,并經過了相應的科技倫理審查。

      注:報道媒體包括:新華社、中國日報、科技日報、光明日報、中國青年報、中國科學報、中國日報、央視1套《新聞聯播》節目、央視13套《朝聞天下》節目、中央廣播電臺

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