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    3. 【央視新聞等】中國科學(xué)院動(dòng)物研究所合作揭示人類(lèi)基因組古病毒復活驅動(dòng)衰老

        病毒與人類(lèi)之間的協(xié)同進(jìn)化關(guān)系源遠流長(cháng),它們之間的交鋒從未隨時(shí)間停止過(guò)。在這場(chǎng)曠日持久的戰爭中,一方面,病毒使人類(lèi)飽受疾病困擾,甚至死亡,并在此過(guò)程中對人類(lèi)基因組不斷地利用與改造;另一方面,人類(lèi)的免疫系統會(huì )積極對抗病毒的入侵,使得整合到人類(lèi)基因組中的病毒序列逐漸被宿主細胞的遺傳調控系統接管,協(xié)同進(jìn)化。內源性逆轉錄病毒(Endogenous Retrovirus, ERV)是數百萬(wàn)年前遠古逆轉錄病毒入侵整合到人類(lèi)基因組的遺跡——“古病毒化石”。在漫長(cháng)的歲月里,大量ERV的遺傳信息被人類(lèi)細胞俘獲,并經(jīng)過(guò)突變、缺失等變異成為人類(lèi)基因組中的“暗物質(zhì)”潛伏下來(lái),占據了人類(lèi)基因組序列的8%左右,成為重要的基因記憶。人類(lèi)與ERV可謂“魔高一尺道高一丈”,然而在生命的孕育及演化中又貌似呈現出和諧共生的景象。

        衰老是人類(lèi)慢性疾病的最大危險因素。細胞衰老是機體衰老及各種衰老相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的重要誘因,表觀(guān)遺傳的程序化改變被認為是決定細胞衰老進(jìn)程的關(guān)鍵因素。人類(lèi)基因組潛藏著(zhù)諸多“老化”信號,這些衰老信息流通常受到表觀(guān)遺傳的嚴密調控而處于沉默狀態(tài),但在增齡過(guò)程中,由于表觀(guān)遺傳的失序,這些“老化”信號逃離管控,進(jìn)而激活啟動(dòng)細胞內的一系列衰老程序。然而,占據人類(lèi)基因組序列較大比例、如“死火山”般沉寂的ERV古病毒元件是否參與了衰老的程序化調控尚且未知。沉睡在人類(lèi)基因組中的ERV元件能否在衰老過(guò)程中逃脫宿主的監視而被再度喚醒?這些“死火山”的蘇醒與爆發(fā)對細胞和組織的衰老有何影響?ERV古病毒的復活能否作為度量人類(lèi)生物學(xué)年齡的標志物以及干預衰老的分子靶標?這些關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題亟待解決。

        2023年1月6日,中國科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧課題組、曲靜課題組和中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺課題組合作在Cell雜志在線(xiàn)發(fā)表題為Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence的研究論文。該研究首次發(fā)現了年輕的ERV亞家族在細胞衰老過(guò)程中被再度喚醒,提出了古病毒復活介導衰老程序化及傳染性的理論,并且創(chuàng )新性地發(fā)展出阻斷ERV古病毒復活及擴散以實(shí)現延緩衰老的多維干預策略。

        研究人員利用團隊建立的不同衰老研究體系(包括兒童早衰綜合征、成年早衰綜合征、復制性衰老、生理性衰老的人間充質(zhì)干細胞模型,人成纖維細胞衰老模型,以及小鼠、猴和人的生理性及病理性多器官衰老模型),結合高通量鏈特異性轉錄本測序、全基因組DNA甲基化測序、高分辨率單分子RNA原位雜交、免疫電鏡和高靈敏的液滴數字PCR等多學(xué)科交叉技術(shù),發(fā)現衰老細胞中表觀(guān)遺傳去抑制(如異染色質(zhì)減少)導致基因組中ERV的轉錄激活并翻譯出病毒蛋白,進(jìn)而包裝成為病毒顆粒。一方面,衰老細胞中ERV的反轉錄產(chǎn)物通過(guò)激活cGAS-STING天然免疫通路誘發(fā)細胞衰老和炎癥;另一方面,衰老細胞釋放的ERV病毒顆??赏ㄟ^(guò)旁分泌或體液介導的方式在器官、組織、細胞間有效傳遞并放大衰老信號,最終使得年輕細胞因受“感染”而老化。深入的機制研究表明,ERV反轉錄產(chǎn)物在宿主細胞胞漿中的出現,會(huì )激活初始細胞及被感染細胞中固有的病毒防御機制。這種本能的細胞抗病毒反應意在降低病毒的損害,然而事與愿違,這些防御性機制卻恰恰促進(jìn)了細胞的早衰。研究人員詳細闡釋了衰老細胞基因組中ERV古病毒程序性復活、觸發(fā)細胞老化、借助病毒顆粒傳遞衰老信號、感染年輕細胞的全鏈條機制。進(jìn)一步,通過(guò)對ERV古病毒潛伏、復活、細胞間傳遞等不同生命周期環(huán)節的解析,研究人員開(kāi)發(fā)出有效抑制ERV古病毒復活及清除病毒顆粒的干預策略,即通過(guò)發(fā)展基于靶向ERV調控元件的CRISPR基因沉默體系、靶向逆轉錄酶的小分子抑制藥物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗體等技術(shù),阻斷ERV的轉錄、反轉錄、病毒級聯(lián)感染等多個(gè)環(huán)節,進(jìn)而實(shí)現了組織和機體衰老的延緩。

        該研究系統定義并揭示了衰老誘導的內源性逆轉錄病毒復活(aging-induced resurrection of endogenous retrovirus, AIR-ERV)可以作為細胞、器官乃至機體衰老的驅動(dòng)力及度量標志物,為衰老的程序化、級聯(lián)放大和可干預性提供了全新的理論依據,為人類(lèi)衰老的科學(xué)評估和預警、衰老及衰老相關(guān)疾病的防治提供了重要的線(xiàn)索和思路。在理論方面,研究創(chuàng )造性地提出了衰老的程序化、跨細胞傳遞及可干預性,將ERV古病毒的復活定義為新的衰老時(shí)鐘和驅動(dòng)因素;在技術(shù)方面,研究綜合運用多維表觀(guān)基因組、轉錄靶向操控、單分子成像、病毒學(xué)、免疫學(xué)、化學(xué)生物學(xué)和分子病理學(xué)等前沿交叉技術(shù)動(dòng)態(tài)捕獲了ERV古病毒的復活、包裝、顆?;?、跨細胞傳遞和激活天然免疫通路等多個(gè)生物學(xué)過(guò)程,成功刻畫(huà)了ERV在衰老機體中的生命周期軌跡,開(kāi)創(chuàng )了新的衰老研究范式;在轉化醫學(xué)方面,研究以ERV古病毒復活鏈條的不同環(huán)節為靶標發(fā)展出多樣化的衰老干預技術(shù),為衰老相關(guān)疾病的防治提供了新的策略,對衰老轉化醫學(xué)領(lǐng)域具有潛在的應用價(jià)值。

        綜上,該研究提示病毒密碼在遠古時(shí)代便已融入人類(lèi)的衰老及壽命調控程序,解碼基因組中的古病毒元素將有助于深刻理解人類(lèi)衰老的機制、健康長(cháng)壽的規律以及多種老年疾病的誘因。ERV古病毒的復活或許為認識衰老的“潘多拉魔盒”提供了一條嶄新的路徑?!澳Ш小钡拈_(kāi)啟為理解衰老規律開(kāi)辟了新的科學(xué)疆域,更為防治老年疾病帶來(lái)了全新的希望。未來(lái)圍繞著(zhù)衰老伴隨的ERV古病毒激活,將會(huì )涌現出更多的科學(xué)問(wèn)題,例如:ERV反轉錄本是否可以重新整合入宿主基因組,進(jìn)而介導衰老相關(guān)的基因組不穩定性?ERV古病毒序列在人類(lèi)基因組中是否具有遺傳多態(tài)性?是否與老年健康相關(guān)?ERV的復活和感染效率是否具有組織和細胞類(lèi)型特異性?ERV激活是否會(huì )選擇性驅動(dòng)特定衰老相關(guān)疾病的發(fā)生?體液中ERV檢測能否應用于衰老和老年疾病的評估和預警?針對ERV生命周期的哪些靶向策略對于衰老和疾病干預最為有效?期待在科學(xué)研究不斷深入和技術(shù)手段日益革新的將來(lái),這些謎題可得以逐一解決。

        該研究由中國科學(xué)院動(dòng)物研究所、中國科學(xué)院北京基因組研究所、中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育研究所、北京干細胞與再生醫學(xué)研究院、首都醫科大學(xué)宣武醫院、昆明理工大學(xué)、華中農業(yè)大學(xué)、北京大學(xué)和北京醫院等多家機構合作完成。中國科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員及中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究員為文章的共同通訊作者。中國科學(xué)院動(dòng)物研究所助理研究員劉曉倩、博士研究生劉尊鵬、特別研究助理武澤明和中國科學(xué)院北京基因組研究所研究員任捷為文章的并列第一作者。研究得到周琪院士、季維智院士、曹罡教授、牛昱宇教授、湯富酬教授、孫亮教授、王思研究員、張勇研究員、宋默識研究員、陸發(fā)隆研究員和鄭愛(ài)華研究員的合作與支持,同時(shí)獲得科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院和北京市等項目的資助。

        原文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.017

       

      (來(lái)源:央視新聞客戶(hù)端, 中國新聞網(wǎng), 光明日報, 新華社, 央視頻-中國之聲, 中國科學(xué)報,科學(xué)網(wǎng)

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