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    3. 【中國日報】中國科學(xué)家發(fā)現最小的RNA介導基因編輯工具,為基因治療帶來(lái)新希望

        中國日報北京6月30日電 2023年6月29日,中國科學(xué)院動(dòng)物研究所/北京干細胞與再生醫學(xué)研究院王皓毅研究員、項光海博士和中國科學(xué)動(dòng)物研究所張勇研究員團隊合作在 Nature Biotechnology 雜志在線(xiàn)發(fā)表題為Evolutionary mining and functional characterization of TnpB nucleases identify efficient miniature genome editors研究論文,報道了關(guān)于TnpB基因編輯系統開(kāi)發(fā)的研究進(jìn)展。

        基因編輯技術(shù)(Genome editing)可謂近些年生命科學(xué)領(lǐng)域最重要的發(fā)現之一。該技術(shù)可實(shí)現基因組特定位點(diǎn)的精確修飾,能夠在目標基因位點(diǎn)插入、缺失或替換 DNA 序列。因此,基因編輯技術(shù)迅速成為生物學(xué)研究通用的核心技術(shù),方便了科研探索;更重要的是,該技術(shù)還可以直接應用于遺傳病的治療、農業(yè)、畜牧業(yè)育種改造等方面,成為保障人們生命健康和改善生活質(zhì)量的重要工具。

        基因編輯工具最核心的關(guān)鍵是一個(gè)可以人為設計使其定位到基因組上特定目標位點(diǎn)的蛋白,然后這個(gè)蛋白可以通過(guò)不同的效應模塊(如核酸酶用來(lái)剪切DNA,脫氨酶用來(lái)實(shí)現單堿基改變,逆轉錄酶是用來(lái)實(shí)現小片段DNA的插入等)來(lái)實(shí)現在目標基因位點(diǎn)的特定DNA序列改變。

        當前,最常用的CRISPR-Cas基因編輯系統Cas9和Cas12已經(jīng)較為成熟;在這些系統中,Cas蛋白在特定非編碼RNA的引導下識別基因組中的目標位點(diǎn),進(jìn)而發(fā)揮核酸酶靶向剪切DNA的功能。然而,這些 Cas 蛋白大都超過(guò)1000個(gè)氨基酸,超出了基因治療遞送常用載體 AAV(Adeno-associated virus)的承載能力,使得遞送它們進(jìn)入目的細胞變得很困難。Cas蛋白通過(guò)融合脫氨酶或擬轉錄酶可以成為更為精確的堿基編輯和引導編輯工具,但融合蛋白尺寸更大,其有效表達和遞送更為困難。最新研究進(jìn)展發(fā)現 Cas12 核酸酶的祖先 TnpB 蛋白尺寸更小,且同樣能在非編碼 RNA(omegaRNA 或 reRNA)引導下切割 DNA,具有和 CRISPR-Cas 系統相似的工作機制。因此,TnpB有望被開(kāi)發(fā)為新的微型基因編輯工具,解決實(shí)際應用中因蛋白過(guò)大而遞送困難的問(wèn)題。不僅如此,TnpB在目前已知的基因組存在中存在超過(guò)百萬(wàn)份拷貝,是一個(gè)尚未被開(kāi)發(fā)的巨大寶庫。篩選具有靶向編輯活性的 TnpB 蛋白,無(wú)疑將推進(jìn)基因編輯工具的改良和應用。

        中國科學(xué)家們的這項研究創(chuàng )新性地發(fā)現 TnpB系統中的關(guān)鍵元件和信息,TnpB蛋白、reRNA和TAM(分別相當于CRISPR-Cas系統的Cas9蛋白、gRNA和PAM),可以通過(guò)生物信息分析從基因組序列中直接預測獲得,從而實(shí)現了基因組中完整基因編輯系統的精確識別。該工作隨后對 reRNA 骨架以及影響 TnpB 編輯器活性的多方面因素進(jìn)行了全面分析,建立了適用于 TnpB 編輯器的大規模注釋預測和篩選體系?;谠擉w系,該研究進(jìn)一步從原核基因組中挖掘到了迄今發(fā)現的最小的 RNA 介導的基因編輯工具 ISAam1(369個(gè)氨基酸)和 ISYmu1(382個(gè)氨基酸)。其極小的蛋白尺寸不僅能夠適配不同的遞送平臺,而且在與脫氨酶、逆轉錄酶等衍生功能模塊融合后仍然較小,可以利用 AAV 遞送。這將有力推動(dòng)在體基因治療的發(fā)展,有望為基因缺陷導致的疾病,如TTR相關(guān)淀粉樣變性病、β地中海貧血及較常見(jiàn)的高膽固醇病等提供更為有效的治療新方案。

        另外值得一提的是,本研究發(fā)現的新型基因編輯工具已申請國際專(zhuān)利,有助于我國發(fā)展基于基因編輯底層工具的相關(guān)產(chǎn)業(yè)。更為重要的是,本研究為未來(lái)針對基因組數據中數以百萬(wàn)計的TnpB位點(diǎn)的高通量挖掘提供了高效通用的平臺,后續基于這一平臺的進(jìn)一步挖掘將發(fā)現更多、更好的基因編輯工具,服務(wù)于全人類(lèi)的健康與生活。

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